Raz jeszcze o HCQ i adamantanach w COVID-19: przegląd danych klinicznych i trochę o epidemiologii

Wyszła ciekawa systematyczna recenzja i meta-analiza badaczy z Harvardu dotycząca użycia hydroksychlorochiny (HCQ) w prewencji COVID-19 na podstawie randomizowanych badań klinicznych. Opublikowano ją w European Journal of Epidemiology.

Autorzy wykonali kawał dobrej roboty i naświetlili przy okazji kilka kwestii:

Przede wszystkim uwzględnili wiele czynników, które wpłynęły lub mogły wpłynąć na dane uzyskane z każdego badania klinicznego poddanego ewaluacji.Autorzy poddali analizie tylko badania kliniczne z randomizacją, ponadto niezależnie konsultowali się z ekspertami w sprawie każdego z badań klinicznych, a także kontaktowali się z autorami badań z prośbą o dosłanie niekompletnych lub nieopublikowanych danych, aby wykalkulować ryzyko stronniczości w ewaluowanych badaniach, co zostało przeprowadzone niezależnie przez 2 autorów. 

Dla każdego włączonego do meta-analizy badania autorzy wyekstrahowali i wyliczyli współczynnik ryzyka COVID-19 przypisany do leku (HCQ) oraz dla braku leku (placebo, zwykła opieka) wśród osób z ujemnym wynikiem testu jako baseline. Autorzy spróbowali też zharmonizować definicję COVID-19, aby uzyskać spójną bazę na podstawie danych ze wszystkich badań klinicznych i przeprowadzili osobną meta-analizę dla potwierdzonego laboratoryjnie symptomatycznego COVID-19.

Autorzy poddali osobnym kalkulacjom badania dotyczące prewencji choroby przed i po ekspozycji na przypadek uznany jako COVID-19 - 7 badań dotyczyło profilaktyki przed ekspozycją na wirusa oraz 4 badania dotyczyły profilaktyki po ekspozycji na wirusa.

Autorzy uwzględnili definicje i różnice między badaniami, ponieważ zależnie od badania potwierdzony COVID-19 określany był na podstawie: obecności symptomów z lub bez laboratoryjnego potwierdzenia, potwierdzonych laboratoryjnie symptomatycznych przypadków lub laboratoryjnie potwierdzonych infekcji SARS-CoV-2 z lub bez symptomów. Jest to największy problem badań po 2020 roku, które opierają się na diagnostyce rtPCR w kierunku SARS-CoV-2, kwalifikowane jako COVID-19 nawet bez obecności symptomów. Problemem jest również kwalifikowanie jako COVID-19 przypadku z symptomami tożsamymi z przeziębieniem lub grypą, przy jednoczesnym PCR+ w jednym tylko kierunku, bez diagnostyki różnicowej, która pozwala stwierdzić czy infekcja nie jest wywołana przez inny patogen. Istnieje co najmniej 200 czynników zakaźnych, które mogą dawać symptomy kwalifikowane jako COVID-19. Przykładowo w badaniach klinicznych III-fazy preparatów mRNA jako COVID klasyfikowano wystąpienie co najmniej jednego lub dwóch objawów, które są jednocześnie charakterystyczne dla wielu innych infekcji respiratorowych, bez laboratoryjnej diagnostyki różnicowej. W największych badaniach, które próbowały ustalić przyczynę zapaleń płuc wśród ludzi (CDC EPIC) stwierdzono, że górne drogi oddechowe są jak filtr powietrza i znajdywano tam różne atypowe bakterie, grzyby i wirusy w wymazach z nosogardzieli i nie udało się ustalić, który z nich jest prawdopodobną przyczyną zapalenia płuc. Uznano, że wymazy z nosogardzieli nie są miarodajnym standardem diagnozy, szczególnie jeśli chodzi o wirusy respiratorowe powodujące zapalenia płuc. Z podstaw epidemiologii wynika więc, że wynik pozytywny testu rtPCR wymierzony jedynie we fragmenty białek potencjalnie przedstawiające konserwatywne rejony dla jednego wirusa i mierzenie tylko tego parametru, przy tak szerokich widełkach symptomatycznych dla zespołu COVID-19, w oczywisty sposób i z miejsca wypacza dane epidemiologiczne i sztucznie wzmacnia sygnał dla COVID-19, kiedy za daną infekcję mógł odpowiadać jeden z wielu innych czynników zakaźnych, których nie wzięto pod uwagę.

Jedna z konkluzji autorów publikacji podsumowującej badania CDC, Etiology of Pneumonia in the Community (EPIC) Study; źródło: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500245

To stwarza też pewien problem w badaniach leków celowanych na COVID-19, ponieważ jeśli covid zgarnął też inne pokrywające się symptomatycznie infekcje, to wpłynie to również na ocenę skuteczności danego leku, ponieważ np. pacjent covidowy, który ma w rzeczywistości grypę typu A, może lepiej zareagować na adamantany wycelowane w ten typ rojów wirusowych (np. chlorowodorek amantadyny) niż na chlorochinę i jej pochodne, które bardziej celują w roje typu SARS oraz inne CoV. Pisząc 'celują w roje' mam na myśli molekularne mechanizmy replikacyjne wykorzystywane przez spójny rój dominujących wariantów kiedy dojdzie do fuzji na linii: komórki gospodarza-wirus, a także częściowo blokujące i redukujące patofizjologiczne następstwa udanej stabilizacji fuzji i transfekcji populacji komórek. Z kolei przy zapaleniu płuc postępowanie też jest już inne, dochodzą antybiotyki, wziewne sterydy lub inne leki rozszerzające drzewo oskrzelowe. Są ciekawe publikacje o skuteczności pochodnych adamantanu na ludzkie neuroinwazyjne koronawirusy. Dlatego ci lekarze, którzy na wczesnym etapie zjawiska epidemiologicznego COVID-19 oraz kiedy dostrzegali zaostrzoną wirulencję respiratorowych rojów wirusowych typu CoV i H1N1, pomyśleli o pochodnych adamantanów, wyprowadzili prawidłowe wnioskowanie jeśli chodzi o dostępną literaturę naukową. Zatem amantadyna, rymantydyna, memantyna mogły być rozpatrywane jako potencjalne leki, które zwiększałyby szansę pacjentów na aktywną profilaktykę, szybsze wyleczenie i zmniejszenia prawdopodobieństwa lub rozległości powikłań po infekcji. Zatem próby wykorzystania dobrze poznanych i przebadanych leków kiedy mieliśmy do czynienia z czymś pomiędzy SARS, HCoV, H1N1, które hamują te wirusy były umocowane w logice i literaturze. Być może wykorzystanie w protokołach wczesnego leczenia i profilaktyki chininy/CQ/HCQ,amantadyny/rymantydyny/memantyny oraz prostych i skutecznych naturalnych leków przeciwzakaźnych i wirusostatycznych (np. ekstrakty Glycyrrhiza sp., Sambucus nigra, Tilia sp., Plantago sp., Taraxacum officinale, Alium cepa) znacząco poprawiłoby sytuacje epidemiologiczną, zwłaszcza jeśli ludzie zamiast strachem, byliby normalnie informowani o możliwościach jakie daje nam farmakologia, przy jednoczesnym promowaniu zdrowego trybu życia i kampanii o istotności np. mierzenia poziomu witaminy D, czy właściwościach innych witamin oraz substancji takich jak cynk, żelazo, selen czy jod.

Mimo tych wszystkich trudności autorzy badania zauważyli, że nawet wczesne badania kliniczne (06.2020-09.2020) dotyczące HCQ stosowanego jako profilaktyka przed i po ekspozycji na wirusa powodującego COVID-19, łącznie punktowo wiązały się z 20% redukcją ryzyka infekcji, przy coraz węższych przedziałach ufności. Mimo wszystko przez cały ten okres wielu badaczy medycznych uwierzyło narracji kształtującej pogląd, że HCQ jest nieskuteczna w profilaktyce i dalsze badania nie są potrzebne. W grudniu 2020 roku punktacja przesunęła się na 10% redukcję po opublikowaniu randomizowanego badania klastrowego dotyczącego profilaktyki poekspozycyjnej (które to badanie również miało swoje problemy).

Autorzy ostatecznie oszacowali, że przeanalizowane randomizowane badania kliniczne, obejmujące profilaktykę przedekspozycyjną, niosą ze sobą w przybliżeniu 28% redukcję ryzyka COVID-19, które było związane z HCQ w porównaniu do kohorty bez leku spośród osób PCR-negatywnych podczas randomizacji. Każdy efekt uzyskany z badań i oscylujący w przybliżeniu 45%-5% redukcji ryzyka COVID-19 był wysoce kompatybilny z danymi z analizowanych badań. Łączny efekt z randomizowanych badań postekspozycyjnych był bliski zeru, a tym samym zarówno znaczna redukcja ryzyka, jak i umiarkowany wzrost ryzyka były wysoce kompatybilne z danymi z badań klinicznych.

Szacunki współczynnika ryzyka COVID-19 dla hydroksychlorochiny w porównaniu z brakiem hydroksychlorochiny w randomizowanych badaniach profilaktyki przedekspozycyjnej.

Autorzy pracy słusznie zauważyli, że zła prasa i szambo jakie wylało się na hydroksychlorochinę sprawiło, że trudniej było ukończyć badania kliniczne rozpoczęte w 2021 roku. Wielu badaczy narzekało, że pod wpływem rozsiewanej dezinformacji o szkodliwości HCQ (media i badania niskiej jakości, które później wycofano np. skandal Surgiphere i retrakcja publikacji w Lancet), ludzie bali zgłaszać się do badań klinicznych, co obniżyło sygnał potencjalnej skuteczności w badaniach trwających, a także ostatecznie przeszkodziło w dokończeniu niektórych badań. Jak wykazała m.in. omawiana tutaj meta-analiza, obawy o szkodliwość HCQ były przerysowane.

Badacze w podsumowaniu zdroworozsądkowo i w zgodzie z nauką zauważyli, że przez większą część pandemii, zanim jeszcze introdukowano w populację preparaty mRNA, dostępne dowody wskazywały, że HCQ jest skuteczna jako profilaktyka. Niestety błędna interpretacja wczesnych, niejednoznacznych badań, ingerowała w proces rekrutacyjny innych badań klinicznych oraz napędzała spiralę dezinformacji dotyczącej tanich i dobrze przebadanych leków we wczesnym leczeniu i profilaktyce.

Jeden z ważniejszych akapitów w omawianej publikacji porusza problem, którego wielu ludzi (szczególnie laików) zdaje się nie rozumieć. Jeśli jakiś lek nie wykazuje statystycznie znaczącej skuteczności względem grupy kontrolnej (czy to stworzonej z placebo czy w innych konfiguracjach), nie oznacza to, że lek jest nieskuteczny lub też, że jest to dowód na nieskuteczność leków i wyciągać z tego jakieś definitywne wnioski. Robią tak jedynie słabe umysły, które niewiele wiedzą o badaniach leków. Wnioski jakie można wyprowadzić z tego typu badań mogą być następujące: 1) badany lek faktycznie jest nieskuteczny (potrzeba więcej podobnie lub lepiej zaprojektowanych badań); 2) lek w pierwszorzędowych punktach końcowych ustalonych przez autorów badania wykazał podobną efektywność co placebo, co można zinterpretować jako: 1a) lek wykazał się dobrą tolerancją i dobrym profilem bezpieczeństwa w granicach efektu placebo; 1b) lek nie osiągnął istotności statystycznej względem placebo, ale wykazał jakiś efekt/trend w kierunku skuteczności lub negatywnej efektywności (co jest warte dalszego badania); 1c) zdarza się tak, że jakiś mały pozytywny efekt lub zerowy w pierwszorzędowych punktach końcowych badania leku, zwiększa się w drugorzędowych punktach końcowych badania i w ten sposób może się okazać, że np. lek nie osiągnął widełek istotności statystycznej w zmniejszeniu ryzyka infekcji, ale już osiągnął korzystny profil i wartości punktowe dla hospitalizacji, zgonów lub występowania powikłań i ich regeneracji (w takich przypadkach warto dalej badać te efekty, bo mogą one ostatecznie dać znaczący statystycznie sygnał przy akumulacji danych z innych badań; 3) jeśli grupa placebo złożona była z aktywnych substancji, a czasem są to silnie działające leki, szczególnie jeśli badania kliniczne prowadzone są w warunkach szpitalnych, gdzie nieetycznie byłoby zostawić grupę kontrolną bez leczenia, zatem czasem są to silne leki, czasem na granicy toksyczności lub po prostu leki obciążające organizm np. remdesivir, wówczas informacja, że lek jest równie skuteczny jak kontrola w takich i takich warunkach jest cenna, bo być może badany lek ma lepszy profil bezpieczeństwa niż kontrola złożona z silnego i obciążającego leku. To tylko przykłady, niuansów w farmakologii i badaniu leków jest znacznie więcej. Aby wyprowadzić właściwe wnioskowanie trzeba wziąć te wszystkie czynniki pod uwagę, co niestety w dyskursie covidowym opanowanym przez krzykaczy, ludzi ślepo broniących oficjalnych narracji, jak absurdalna by ona nie była, a także nawet ludzi ze środowisk medycznych powtarzających tylko narracje oczerniające tanie i skuteczne leki, właściwie nie istniało. 

Tymczasem w przypadku HCQ nieprawidłowe interpretacje wczesnych badań, głównie dotyczących profilaktyki poekspozycyjnej, wpłynęły na postrzeganie leku w środowisku akademickim i laickim. Wyniki pierwszych raportów badawczych były szeroko (i błędnie) przedstawiane jako ostateczny dowód braku skuteczności HCQ, tylko dlatego, że nie były "istotnie statystycznie", gdy rozpatrywane były indywidualnie. Dlatego mylenie pojęć "braku efektu" i "braku istotności statystycznej" doprowadziłodo przedswczesnego wniosku, że HCQ nie posiada efektu terapeutycznego, podczas gdy powinno się przyjąć, że oszacowanie efektu było zbyt nieprecyzyjne. Do tego zła prasa i oszustwa w badaniach, które zostały zaprojektowane, aby zaszkodzić HCQ poważnie utrudniły rekrutacje do większości badań dotyczącej profilaktycznego działania terapeutycznego leku. Nieuzasadnione kampanie oczerniające HCQ w mediach, mogły również mieć wpływ na przedwczesne zakończenie badań.

Biorąc to wszystko pod uwagę koszty posiadania skutecznego leku lub takiego co wykazuje trend w kierunku skuteczności i nie używanie go, ma o wiele bardziej obciążające skutki zdrowotne, ponieważ jest to celowa rezygnacja z leku, który mógłby pomóc x liczbie ludzi. W warunkach bojowych, czyli aktywnej i złożonej sytuacji zagrożenia epidemiologicznego, jest to tym bardziej ważne.

Źródło: Garcia-Albeniz et al. "Systematic review and meta-analysis of randomized trials of hydroxychloroquine for the prevention of COVID-19": https://link.springer.com/article/10.1007/s10654-022-00891-4

Ogólnie rzecz biorąc, patrząc na dowody skuteczności HCQ w COVID-19, trudno nie zauważyć wyraźnego pozytywnego efektu w badaniach klinicznych. Jeśli dodamy do tego wszystkie dobrze zrobione badania obserwacyjne, to otrzymamy jednoznaczny sygnał efektywności leku jako profilaktyka po i przedekspozycyjna, zarówno jeśli chodzi o redukcję wiremii, symptomów, jak i zmniejszania prawdopodobieństwa powikłań poinfekcyjnych i ciężkości. Maniacy EBM zamknięci jedynie na p-value: p < 0.05, nie rozumieją, że wiele ważnych potencjalnych sygnałów bywa nie zauważana lub niedoceniana i niedostatecznie dalej badana. Wielu lekarzy i naukowców przychyla się do tego, że wartości p < 0.05 powinny być wymagane tylko jeśli lek niesie ze sobą duże ryzyko, koszt i wiele niewiadomych. Aby lepiej zrozumieć problemy wartości p w badaniach i debatę jaka się wokół niej toczy, polecam przeczytać publikację "Scientists rise up against statistical significance"; źródło: https://www.nature.com/articles/d41586-019-00857-9

Meta-dane z badań klinicznych dotyczących HCQ i COVID-19 wykazują wyraźny sygnał w kierunku skuteczności; źródło: https://hcqmeta.com/

Poza tym jeśli mamy podejrzenie zagrożenia epidemiologicznego, warto wykorzystać całą zebraną do tej pory wiedzę z zakresu m.in. farmakologii molekularnej i oszacować, które leki mają największą szansę oddziaływać na fizjologie człowieka i biologię wirusa o określonej budowie, typie i miejscu, który zajmuje on w drzewie filogenetycznym. Dlatego we wczesnej fazie pandemii najciekawsze były dla mnie badania obserwacyjne, które prowadzone były przez czołowych lekarzy ICU (intesnywnej terapii), klinicystów oraz czołowych lekarzy zakaźników, którzy w swoich szpitalach leczyli pacjentów takimi lekami jak CQ, HCQ, iwermektyna, azytromycyna, budezonid, fluwoksamina i wraz z innymi klinicystami sporządzali dokładnie i dobrze napisane publikacje naukowe z obserwacji szpitalnych. To również bardzo cenne dane i to z pierwszej linii frontu. Są to bardzo ciekawe dane dla mnie jako empiryka, który lubi pracę w obszarze badań przedklinicznych oraz ceni dobre dane z obserwacji medycznych. Maniacy covidowi jednak próbowali wmówić mi, że te badania są nic nie warte, bo liczą się tylko badania kliniczne randomizowane. Owszem RCT i ich meta-analizy są najwyżej w hierarchii dowodów naukowych, ale dane medyczne z klinicznych badań obserwacyjnych są dla mnie równie ciekawe i bez nich nigdy nie będzie miało się pełnego obrazu sytuacji. Nikt mi nie wmówi, że np. dokładne i precyzyjne badania obserwacyjne wykonane przez zespół doświadczonych lekarzy zakaźników, prowadzonych przez jednego z najbardziej zasłużonych zakaźników na świecie, człowieka który walczył z epidemiami w różnych częściach świata, gdzie w specjalistycznej klinice/szpitalu testują lek lub kombinacje leków według najlepszej dostępnej wiedzy farmakologicznej, kiedy do szpitala napływają pacjenci kwalifikowani jako covidowi, nikt mi nie wmówi, że to wszystko jest nic nie warte. Rozwój nauk przyrodniczych i medycznych wynikał w dużej mierze z obserwacji, empirii i eksperymentów. Dawniej lekarze potrafili sami syntetyzować proste związki, robić np. wyjałowione preparaty iniekcyjne z silnych onkostatycznych surowców roślinnych, które hodowali w swoich ogrodach i mogli (kiedy zaszła taka potrzeba) wstrzyknąć taki preparat w guza nowotworowego i obserwować pacjenta. Przykładem takiego surowca były bulwy korzeniowe rośliny z rodzaju Corydalis sp., bogate w alkaloidy fenantreno-izochinolinowe (korydynę, korydalinę, bulbokapnine, bulbokapsynę, kanadynę, korybulinę, protopinę, korybulbinę, kryptopinę, palmatynę i tetrahydropalmatynę). Potrafili bez problemu za pomocą dedukcji i wnioskowania naukowego stosować off-label dobrze poznane i przebadane leki na daną chorobę.

Jeśli spojrzymy na główne negatywne badania kliniczne HCQ w COVID-19 to zorientujemy się, że są one z reguły mniejsze i skupione wokół pacjentów z zaburzeniami immunologicznymi, a nie ogólną populacją. Inną ciekawą meta-analizą, której nie wzięto pod uwagę w pracy harvardzkiej była publikacja Stricker i Fesler, 2021. Autorzy przeanalizowali skuteczność hydroksychlorochiny jako profilaktyki przedekspozycyjnej wśród pracowników medycznych w Indiach. Meta-analiza 11 badań przeprowadzonych wśród pracowników personelu medycznego wykazała znacznie zmniejszony odsetek zakażeń (RR 0.56, p = 0.0040). W pięciu badaniach obejmujących pracowników ochrony zdrowia, którzy przyjmowali co najmniej 6 dawek HCQ w tygodniu, wskaźnik infekcji był jeszcze 

bardziej zmniejszony (RR 0.25, p < 0.0001). Autorzy podsumowali swoją pracę stwierdzając, że meta-analiza sugeruje, że cotygodniowa podaż HCQ jako profilaktyka to bezpieczny i skuteczny lek zapobiegający COVID-19 w grupie pracowników wysokiego ryzyka.

Źródło: Stricker i Fesler, "Hydroxychloroquine Pre-Exposure Prophylaxis for COVID-19 in Healthcare Workers from India: A Meta-Analysis"; Journal of Infection and Public Health, 2021: 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1876034121002197

Tak jak wspominałem meta-analiza harvardzka skupiła się specyficznie na randomizowanych badaniach klinicznych możliwie najwyższej próby. Niestety autorzy stwierdzając, że "HCQ nie jest efektywnym lekiem na rozwiniętą już infekcję COVID-19 i nie jest jasne czy HCQ jest w stanie zapobiegać symptomatycznemu COVID-19", odwołują się do badań przeprowadzonych przez WHO, 

których metodologia była w najlepszym razie bardzo kontrowersyjna. Wątpię by jakikolwiek doświadczony i szanujący się lekarz na świecie używał HCQ w sposób, który został wykorzystany w tych badaniach.

W publikacji Brison et al. "Novel Treatment with Neuroprotective and Antiviral Properties against a Neuroinvasive Human Respiratory Virus", opublikowanej w Journal of Virology z 2014 roku przedstawiono mechanizm działania przeciwwirusowego jednej z pochodnych adamantanu (memantyny) wobec ludzkiego koronawirusa HCoV-OC43. Lek zależnie od dawki redukował wskaźniki śmiertelności, utratę wagi oraz wiremię w centralnym układzie nerwowym w mysim 

modelu infekcji HCoV-OC43. Najciekawsze są jednak inne treści poruszone w tej publikacji. Możemy poczytać o innych koronawirusach i w jaki sposób są one opisywane. Dlatego warto wracać do publikacji sprzed 2019-2020 roku, kiedy jeszcze nauka i zdrowie publiczne nie zostało zcovidianizowane. W skrócie ludzkie koronawirusy (HCoVs) są rojami wirusów respiratorowych, które są zdolne do indukcji chorób układu oddechowego, ogólnoustrojowych oraz neurologicznych. Są patogenami odpowiedzialnymi za powszechne infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych u ludzi oraz syndromów ostrych niewydolności oddechowych w grupach ryzyka. Na przestrzeni lat ludzkie koronawirusy łączono z wieloma poważnymi patologiami (rozwój zapalenia płuc, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy okazjonalnie ostre rozsiane zapalenie mózgu. Wykazano, że HCoVs mogą przetrwać w ludzkich neuronach (tkance neuronalnej i gleju) i aktywować komórki glejowe, aby wyprodukowały mediatory prozapalne, doprowadzając do stanów zapalnych w układzie nerwowym. W publikacji skupiono się na wariancie HCoV-OC43, który w modelach mysich miał właściwości neuroinwazyjne/neurowirulentne, które mogły wywołać nawet dysfunkcje motoryczne i choroby paralityczne u wrażliwych zwierząt (m.in. przez ekscytotoksyczność glutaminianu). Autorzy tej publikacji wykazali w innej pracy neuroinwazyjność pospolitych koronawirusów powodujących różnego rodzaju infekcje/przeziębienia u ludzi. Jak widać COVID-19, abstrahując od tego co faktycznie kryje się pod tą nazwą, nie jest wyjątkowy. Wszystkie koronawirusy mają właściwości neuroinwazyjne w sprzyjających warunkach (osłabienie odporności, immunosupresja/zaburzenia odporności, ucieczka immunologiczna). Stąd utrata węchu i smaku w czasach przed-covidowych bywała dość charakterystycznym objawem w infekcjach dróg oddechowych u ludzi. Na dodatek wirus trafiając na podatny grunt (np. pacjenci z HIV) lub osłabiana populacyjnie odporność (stres, lockdowny) mógł efektywniej mutować w glikoproteinie S, przez co zmieniała się wirulencja roju, a takie wyselekcjonowane z chmury genetycznej roju warianty, mogły również lepiej adaptować się w kierunku neuroinwazji, wykorzystując mechanizmy adaptacyjne, które zwiększały szansę przetrwania roju (w neuronach i gleju). Wykazano ten mechanizm u myszy zainfekowanych wariantem HCoV-OC43 posiadającej punktową mutację na powierzchni glikoproteiny kolca S (Y241H). To ciekawa publikacja, która przypomina o szerokim zakresie działania pochodnych adamantanów, które mają już wieloletnią historię ich użycia w medycynie: memantyna (otępienia, neurodegeneracje i neurozapalenia, wirusy z grupy HCoV); amantadyna i rymantadyna (H1N1); tromantadyna (wirus opryszczki ludzkiej HSV); bananina (SARS); źródło: https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.02972-13

Czytając to badanie warto pamiętać, że każdy model infekcji, w tym przypadku na dodatek z rekombinacyjnym wirusem HCoV-OC43 (rOC/ATCC) wygenerowanym z klona pBAC-OC43, jest modelem przybliżonym w stosunku do rzeczywistości naturalnej, gdzie model infekcji zależny jest od gigantycznej liczby czynników, która jest dynamiczną funkcją w czasie, podlegającą nieustannej korekcji ewolucyjnej, która generuje dodatkowe liczby/qbity w strumieniu danych w różnych konformacjach (im lepsze dopasowanie = zmniejszanie entropii/adaptacja/utrwalenie; im gorsza adaptacja = zwiększanie entropii i w konsekwencji samo-anihilacja przed osiągnięciem punktu progowego wykładniczego wzrostu entropii). To ostatnie zdanie trochę dziwnie brzmi, ale przez osiągnięcie progowego punktu entropii, czyli nieuporządkowania układu, mam na myśli hipotezę, którą wymyśliłem czytając o niskiej entropii w początkowych stadiach powstawania Wszechświata. Spekulowałem wtedy, że w momencie kiedy cały potencjalny Wszechświat jest punktem o nieskończonej gęstości, to skala procesów fizycznych, które dzieją się w takim punkcie jest absolutnie monstrualna, gdzie to co nieskończenie duże = nieskończenie małemu. Natężenie efektów nieklasycznych w takim punkcie musi być tak duże, że z chaosu tworzy się porządek, gdzie punkt progowy entropii (nieuporządkowania) zostaje przekroczony, co być może skutkuje naturalnym doborem tych fluktuacji spośród wszystkich procesów nieklasycznych dziejących się podczas Wielkiego Wybuchu, które są zoptymalizowane do stałych kosmologicznych, które mają największą szansę na powstanie i przetrwanie Wszechświata w takiej formie. Czytałem kiedyś ciekawe badania mierzące efekty nieklasyczne w roślinnych systemach fotosyntetycznych, gdzie zauważono, że w naturze (w przeciwwieństwie do rzeczywistości syntetycznej) zdarza się, że wyższa temperatura skorelowana jest z natężeniem efektów kwantowych w systemie i utrzymaniem długodystansowej koherencji. W tej może szalonej hipotezie, wyobraziłem sobie, że skok temperatury, która była potrzebna do zainicjowania i przebiegu Wielkiego Wybuchu był jednocześnie momentem maksymalizacji koherencji/efektów nieklasycznych w systemie (potencjalnym Wszechświecie), gdzie w skali nieskończenie duże=nieskończenie małemu, wszystkie możliwe efekty kwantowe i ich kombinacje w punkcie o potencjale działającego Wszechświata wystąpiły jednocześnie i stopiły się jedno, odzyskując sygnaturę/wzór wszystkiego/, co mogło zapoczątkować stabilizację entropii i dobór/rozpakowanie ze wzoru stałych kosmologicznych. Gdyby natura nie znalazła sposobu, aby ograniczać rosnącą wykładniczo entropię w systemie biologicznym, to zamiast zwykłego rozpadu i włączenia w dalszy obieg materii organicznej, każdy punkt biologiczny mógłby stać się czarną dziurą i tworzyć być może własne MikroWszechświaty. Dzięki tym mechanizmom samo-ograniczającym, osiągnięcie punktu progowego natężenia entropii i samo-załamującym się, niestabilnym superpozycjom, tworzącym świadome doświadczenie, biologia działa w zgodzie ze stałymi kosmologicznymi i nie jest generatorem nieskończonej liczby czarnych dziur i Wszechświatów równoległych. Nie jestem fizykiem i to co napisałem może nie mieć sensu, ale tak to sobie wyobraziłem. Zatem w rzeczywistości naturalnej krążą izolaty polowe rojów różnych patogenów, które muszą przełamać wiele różnych barier immunologicznych, zanim będą w stanie skutecznie zainfekować człowieka. Innymi słowy na dziki wirus działa szereg zmiennych czynników biologicznych-środowiskowych, które modulują model infekcji naturalistycznej w czasie rzeczywistym. Dlatego jest duża różnica między modelem infekcji naturalistycznej, a laboratoryjnym modelem infekcji indukowanym sztucznie przy użyciu dodatkowo rekombinowanego wariantu wirusa wyhodowanego na podstawie cDNA genetycznego klona swojego protoplasty, który dodatkowo zawiera mutację, która ma wpływ na wirulencję tego wirusa u zwierząt czy w liniach komórkowych. To samo tyczy się moim zdaniem produkowanych taśmowo publikacji z modelami infekcji SARS-CoV-2 i ekstrapolowanie uzyskanych danych na rzeczywistość naturalną oraz zjawisko epidemiologiczne COVID-19, co wykorzystywane jest nierzadko do straszenia ludzi. Tego typu ewaluacje oraz wszystkie publikacje dotyczące long-covid, powinny uwzględnić modele infekcji i badania dotyczące innych koronawirusów, w tym szczególnie pospolitych ludzkich koronawirusów oraz grypy i zapaleń płuc, jako kontroli względem powikłań, ryzyka, wieku, chorób współwystępujących itp.

Dodatkowe dane kontekstowe:

Według największych badań epidemiologicznych wykonanych do tej pory (CDC POIS i EPIC: Etiology of Pneumonia in Communities) aż w 69% wszystkich zapaleń płuc nie udało się ustalić czynnika zakaźnego, pomimo wielu prób. Był to jeden z największych projektów epidemiologicznych w historii, do którego zaangażowani zostali czołowi badacze ze swoich dziedzin. Zwieńczenie tych prowadzonych z przerwami i różnym natężeniem od 1980 roku badań była publikacja, która ukazała się w NEJM w 2015 roku. Badacze dokładnie sprawdzili również szereg najróżniejszych metod diagnostycznych. Testy rtPCR w przypadku wirusów respiratorowych mają duże problemy. Powszechnie wiadome były ograniczenia diagnostyczne w przypadku wirusów grypy (rtPCR, FluChip, VirusChip Matrix). Jeśli chodzi o próbki pobrane z nosogardła, to okazały się one jednym z najmniej wiarygodnych źródeł do poprawnej diagnostyki. Badacze stwierdzili, że obecność wirusów i atypowych bakterii w jamie nosowej i gardzieli nie może determinować, że ten konkretny czynnik odpowiada za zakażenie. Przede wszystkim jest ich za dużo, a po drugie aby mieć jakkolwiek zbliżony do prawdziwego pogląd na sytuację, to musielibyśmy robić diagnostykę różnicową i stosować dodatkowe metody diagnostyczne dla próbek. Nasza noso-gardziel powleczona śluzówką pełni rolę filtru powietrza. Jako, że pływamy w oceanie wirusów i bakterii, to znaleźć tam można zawsze najróżniejsze wirusy i bakterie, również te nietypowe. Na poziomie tej śluzówki mamy jednak potężne mechanizmy odpornościowe, które neutralizują większość potencjalnych zagrożeń, natomiast wiele wirusów i bakterii jest neutralnych dla naszego organizmu, ponieważ nie muszą wywołać symptomów byśmy je propagowali lub stwarzali środowisko dla bytowania i powielania, a nawet jeśli wirus miał potencjał do infekcji symptomatycznej, to w większości przypadków jest od razu neutralizowany na poziomie śluzówki. Zatem konkluzje tych badań POIS i EPIC były całkiem logiczne. Jak można ustalić konkretny czynnik zakaźny spośród minimum 200, które mogą dawać podobne objawy infekcji układu oddechowego, które zależnie od stanu zdrowia i wieku pacjenta mogą mieć różny przebieg, od łagodnego do ciężkiego z zapaleniem płuc. Jak można to zrobić stosując na całym świecie na szybko i awaryjnie opracowany test w kierunku wykrycia jednego z szablonów RNA w próbce z nosogardła wobec oceanu wirusów i bakterii, w których ludzie codziennie się kąpią. Widać to dobrze w polskich danych epidemiologicznych, gdzie najwięcej zapaleń płuc ma nieokreślony czynnik zakaźny.

Źródło: CDC, Etiology of Pneumonia in the Community (EPIC) Study: https://www.cdc.gov/pneumonia/epic/publications.html